1621年,辛酉,明熹宗朱由校天启元年,清太祖天命六年。三月,后金军队攻陷沈阳,总兵贺世贤、尤世功战死。后金攻陷辽阳,辽东经略袁应泰自杀,辽东众多城寨皆投降于后金。努尔哈赤将都城迁至辽阳。朝廷重新起用熊廷弼经略辽东,命王化贞为广宁巡抚,驻防山海关。

1622年,壬戌,明熹宗天启二年,清太祖天命七年。正月,后金大军渡过辽河,攻陷西平堡,攻下广宁。明朝廷命孙承宗经略蓟辽。孙承宗听取袁崇焕的建议,修筑宁远城,以防御金兵。努尔哈赤告诫八旗旗主,日后国事需要八旗共同执掌。

1623年,癸亥,明熹宗天启三年,清太祖天命八年。荷兰占据台湾、澎湖等地,进而入侵厦门。福建巡抚南居益率军收复澎湖。阉党顾秉谦、魏广微进入内阁。

1624年,甲子,明熹宗天启四年,清太祖天命九年。魏忠贤在朝廷的势力日益强大。左副都御史杨涟连劾魏忠贤二十四项罪名,御史黄尊素等相继上书怒斥魏忠贤,国子祭酒蔡毅中率领师生千余人向朝廷上书,反映魏忠贤的罪行。但这些人都被下旨问责。1625年,乙丑,明熹宗天启五年,清太祖天命十年魏忠贤大肆抓捕与其对立的大臣,将杨涟、左光斗、魏大中等人打人牢狱,均加以酷刑折磨至死。阉党借“三案”攻击东林党,毁掉众多书院。明朝廷罢免孙承宪,命高第出任经略。高第命关外明军全部放弃各城,退回山海关内,仅留下袁崇焕驻守的宁远(今辽宁兴城)、前屯(今辽宁绥中)二城。

1626年,丙寅,明熹宗天启六年,清太祖天命十一年。魏忠贤再次兴起大狱,抓捕周起元、高攀龙、周顺昌等多名大臣。 苏州民众因反对抓捕周顺昌,聚众造反,杀掉旗尉一人。颜佩韦、杨念如、周文元、马杰、沈扬等五人挺身投案,被杀害后,葬于虎丘山旁后人称之为“五人之墓”。正月,后金军进攻宁远,被袁崇焕使用西洋大炮击退。八月,努尔哈赤死。努尔哈赤诸子商议后,立四子皇太极即位,是为后金太宗。

1627年,丁卯,明熹宗天启七年,清太宗爱新觉罗·皇太极天聪元年五月,皇太极率军进攻宁远、锦州(今辽宁锦州)两地,被袁崇焕击退,史称“宁锦大捷”。八月,明熹宗病逝,其弟朱由检即位,是为明思宗。明思宗宣布魏忠贤罪状,将魏忠贤安置于凤阳(今安徽凤阳)。魏忠贤在途中自缢而死。明思宗后将魏忠贤余党逐铲除。